PROF. GIANFRANCO CAPPELLO

Teoria della NEC

Risultati della NEC

Nutrizione Enterale Chetogena nel trattamento dell’Obesità: risultati a breve e lungo termine di 19.000 pazienti

G.Cappello: Servizio di Nutrizione Clinica del Dipartimento di Chirurgia Paride Stefanini, Università di Roma La Sapienza



Introduzione

L’obesità è un problema pubblico che ha un’estensione mondiale. La presenza di obesità e specialmente di adiposità addominale, è associata con aumentato rischio di morte, specie per cause cardiovascolari e cancro (11). Il BMI è un forte predittore della mortalità associata all’obesità. L’aspettativa di vita dei pazienti obesi è ridotta: i pazienti con un BMI di 30-35 hanno una sopravvivenza media ridotta di 2-4 anni; quelli con un BMI di 40-45 hanno una aspettativa di vita ridotta di 8-10 anni (12). L’obesità è anche associata a malattie croniche, come diabete, ipertensione, osteoartrosi, calcolosi della colecisti, gotta etc (10) e la qualità di vita è compromessa (6). L’obesità dell’adulto e il sovrappeso sono causa di almeno il 6% della spesa sanitaria e del 10-13% dei decessi nella regione dell’Europa; e in aggiunta, determinano costi indiretti (per perdita di vite umane, di produttività e dei vantaggi economici correlati) che sono almeno raddoppiati (1).
In diversi studi di controllo randomizzati, una dieta chetogenica a basso contenuto di carboidrati (LCKD) ha dimostrato un calo di peso significativo in trattamenti di 6-12 mesi (5,13,14). E inoltre, studi recenti suggeriscono che una dieta chetogena a basso contenuto di carboidrati riduca la fame (2,8,9) e sembra essere priva di complicanze anche in trattamenti a lungo termine (3,4). E questo tipo di dieta sembra preservare la Massa Magra anche in corso di calo ponderale con diete ipocaloriche (7,15).
Questo studio non vuole sottoporre i pazienti ad una vera e propria dieta prolungata nel tempo, ma a brevi periodi di solo 10 giorni di Nutrizione Enterale Domiciliare riducendo l’apporto proteico alla quota in genere utilizzata per le diete LCKD ed eliminando completamente il corrispondente apporto di carboidrati in modo da esaltare quanto possibile la chetosi.

Materiali e metodi

Nell’ambito dell’attività del Servizio Regionale di Nutrizione Clinica del Dipartimento di Chirurgia Paride Stefanini dell’Università di Roma la Sapienza, pazienti obesi o in sovrappeso sono stati trattati a periodi 10 giorni di Nutrizione Enterale con l’infusione di una soluzione nutrizionale quasi esclusivamente proteica al fine di ottenere un rapido calo ponderale.
Il trattamento aveva la caratteristica di generare rapidamente chetosi per cui ha preso il nome di Nutrizione Enterale Chetogena: la chetosi era utile per annullare il senso di fame per tutta la durata del trattamento.


I dati dei pazienti all’inizio del trattamento sono riportati nella tab.1. Nell’arco di 5 anni sono stati trattati 19.036 pazienti. L’età variava da 10 a 78 anni ed era in media di 44.3 anni, praticamente uguale per uomini e donne. Il Rapporto M/F era di 2/5. Il peso medio all’inizio del trattamento era di 101.4 kg., maggiore per gli uomini (118.9 vs 94.9). Il BMI era in media 36.5 (al limite tra la classe 1 e 2 di obesità) ed era maggiore negli uomini (38.2 vs 35.8).



Ad ogni paziente è stata inserita una sottile sonda nasale da 6 fr di poliuretano attraverso la quale veniva somministrata 24 ore su 24 una soluzione nutrizionale quasi esclusivamente proteica (tab.2) arricchita di potassio. Il sondino veniva fissato con un cerotto trasparente sulla guancia del paziente e nella regione posteriore del padiglione auricolare. In ogni paziente l’infusione era controllata da una piccola pompa peristaltica.
Ogni paziente riceveva giornalmente 50-65 gr di proteine e 13-17 mEq di potassio. Assumeva inoltre una cp di un multivitaminico (tab.3), 60mg/die di Lansoprazolo in due dosi giornaliere e una dose di 50gr di Macrogol 4000 da ripetere 3 volte durante i 10 gg di trattamento.
Il trattamento era interamente domiciliare con la reperibilità telefonica di un medico ed era organizzato in cicli di 10 gg intervallati da almeno 10 gg di riposo durante il quale al paziente veniva consigliata una dieta a basso contenuto di carboidrati. Prima e dopo ogni ciclo i pazienti venivano sottoposti ad impedenziometria con un Bioimpedenziometro Handy 3000. Come si vede nella tab.1 all’inizio del trattamento gli uomini presentavano una BCM nettamente superiore (42.7 vs 27.4) mentre la FM media era di 40.9, molto simile nei due sessi (40 vs 41,7). La fig.1 riporta le variazioni della composizione corporea di una paziente che è scesa di peso di 62 kg dopo una serie di cicli.
I pazienti sono stati sottoposti a 1 - 21 cicli di trattamento (in media 2,5±0.03). I cicli erano distanziati da un periodo di riposo di almeno 10 gg, ma la cadenza del trattamento era lasciato alla discrezionalità dei pazienti. La durata media dell’intero trattamento (comprese le pause) è stata di 68.6±96.9 giorni, maggiore nelle donne (70.6±97.9 vs 64.1±93.5).


Per evitare di ridurre la chetosi durante ogni ciclo di NEC i pazienti potevano assumere solo liquidi a volontà, the, caffè e camomilla ma senza alcun dolcificante.
Dovevano continuare ad assumere le loro terapia di qualsiasi tipo escludendo:
1) Sciroppi o compresse effervescenti che devono essere sostituiti con l’omologo farmaco in compressa o capsula, per evitare di assumere dolcificanti.
2) Farmaci ipotensivi o ipoglicemizzanti di alcun tipo. In realtà la NEC ha di suo un effetto di ridurre l’ipertensione e di ridurre l’iperglicemia, continuare i farmaci determina quasi sicuramente una pericolosa ipotensione o ipoglicemia. I pazienti in realtà non sospendono le loro cure (cosa che nel caso del diabete e dell’ipertensione non sarebbe corretto), ma le sostituiscono con la NEC che ha questo effetto collaterale. I pazienti vengono però sollecitati a controllare i loro livelli pressori e glicemici e di mettersi in contatto se fossero troppo elevati per continuare eventualmente in parte la terapia precedente



Risultati

La chetonuria si presentava in genere in 2° giornata di trattamento e saliva rapidamente nel giro di 2-3 gg a 100-120 mg% . Si associava a lieve-moderata alitosi che in genere non impediva al paziente di attendere alla sua normale attività lavorativa.
I pazienti sopportavano bene il trattamento di 10 gg, ma intorno alla 4a-5a giornata lamentavano spesso senso di astenia anche intensa con valori pressori che nella maggior parte dei casi erano normali.
I valori glicemici scendevano a livelli di 50-60 mg% senza che però si siano mai registrati episodi di ipoglicemia.
Tutti i pazienti diabetici e gli ipertesi hanno dovuto sospendere la terapia di base per eventualmente riformularla sulla base dei valori pressori e glicemici registrati durante la NEC in quanto il trattamento ha di per se un effetto antidiabetico e ipotensivo che avrebbe portato i pazienti in ipotensione o in ipoglicemia. In realtà solo il 10% di questi pazienti ha dovuto assumere parte della terapia che assumeva in precedenza. I trattamenti sono stati ripresi interamente il giorno dopo la sospensione della NEC e la ripresa dell’alimentazione orale.


La tab.4 riporta i risultati finali.
Il calo ponderale dei pazienti, dopo una media di 2.5 cicli di NEC è stato di 10.2 kg corrispondente al 9.96% del peso iniziale. Le donne hanno avuto un calo percentuale lievemente maggiore degli uomini superando di poco il 10%. In totale la riduzione di peso è stata di 194 tonnellate.
L’impedenziometria misurata durante la NEC e alla fine del trattamento dimostra che il 57% del calo ponderale è da attribuirsi a massa grassa, mentre il 22% è massa magra.
Gli esami di laboratorio sono stati controllati di routine prima e dopo trattamento solo nel primo anno di esperienza. Rimangono tutti nella norma con l’eccezione talvolta dell’uricemia che tende ad elevarsi al di sopra del normale, ma rimane il dubbio se questo effetto è da attribuirsi al ciclo di NEC o al periodo di riposo durante il quale il paziente viene sollecitato a ridurre l’introduzione di carboidrati e quindi finisce per assumere una quantità maggiore di proteine. Successivamente abbiamo limitato i controlli di laboratorio solo ai pazienti più anziani o con una storia di malattie che potevano comportare una compromissione della funzione renale ed epatica.

Complicanze del trattamento
1) Il sondino
Nel gruppo di pazienti considerato l’atto dell’introduzione nasale del sondino di poliuretano da 6fr è stato ripetuto circa 50.000 volte senza mai condizionare alcuna complicanza di rilievo. Nella maggior parte dei casi i sondini sono stati introdotti da infermiere con la supervisione di un medico. In una ridotta percentuale di casi (0.03%), sempre alla prima introduzione, il paziente ha trovato troppo fastidioso il sondino ed ha rinunciato al trattamento. In nessun caso il sondino ha provocato ulcerazioni o sanguinamenti. Alcuni pazienti hanno lamentato mal di gola che poi è risultato essere collegato ad una sovrapposta faringite virale completamente estranea al sondino. In nessun caso il sondino si è spezzato in esofago o nello stomaco e suoi frammenti sono stati perduti nel tubo digerente. In un certo numero di pazienti invece il sondino è stato danneggiato all’esterno per manovre improprie nell’atto di radere la barba, oppure cercando con delle forbici di riposizionare il cerotto che fissa il sondino alla guancia oppure per trazioni improvvise che hanno distaccato il sondino dal segmento terminale che permette il collegamento alla pompa. Tutte complicanze che si sono risolte sostituendo il sondino.


2) La pompa

Per la NEC sono state usate le pompe che si utilizzano per la Nutrizione Artificiale Domiciliare, pompe che sono normalmente impiegate 24 ore su 24 per trattamenti nutrizionali che hanno la durata media di 1 anno. La loro adattabilità a brevi cicli di Nutrizione Enterale è completa, anche se diventa indispensabile che i pazienti vengano sottoposti ad un accurato training sull’uso della pompa e sulla diluizione adeguate della soluzione proteica.

3) La chetosi
Tutti i pazienti sono andati in chetosi che veniva monitorizzata con il controllo giornaliero della chetonuria. La chetosi iniziava in genere al primo o al secondo giorno anche se in alcuni pazienti che non hanno assunto nulla per os talvolta si è presentata al 4° giorno. Una volta comparsa la chetonuria tendeva a mantenersi stabile anche se poteva avere oscillazioni in relazione alla quantità della diuresi giornaliera. La chetosi non ha comportato disturbi della concentrazione o alterazioni neurologiche di alcun tipo.

4) Ipersecrezione gastrica
Nei primi casi trattati risultò evidente che l’infusione di proteine, anche se in una quantità corrispondente al normale fabbisogno, comporta una ipersecrezione gastrica con aggravamento di eventuali gastriti o reflussi gastro-esofagei. Fin dall’inizio di questa esperienza si decise di sottoporre i pazienti ad una dose alta di inibitori della pompa protonica (lansoprazolo 30 mg x 2), in genere ben tollerata visto che si prolunga per solo 10 gg. Nonostante questa terapia alcuni qualche paziente continuava a lamentare senso di fastidio esofago-gastrico e nausea tanto da richiedere un aumento del dosaggio di lansoprazolo a 30 mg x 3 per qualche giorno. Nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento per il fastidio dell’ipersecrezione. In nessun caso sono stati rilevati i segni di perforazioni o sanguinamenti dello stomaco o del duodeno.

5) Costipazione
La Nutrizione Artificiale molto spesso causa costipazione per mancanza di un sufficiente stimolo alla motilità gastrointestinale. Anche in questi brevi trattamenti se non si associa una sufficiente stimolazione dell’intestino si rischia di determinare una costipazione che diventa più evidente quando il paziente riprende la normale nutrizione orale. Si è scelto di sottoporre tutti i pazienti ad un breve lavaggio intestinale con 50 gr di Macrogol 4000 che viene effettuato di routine il 1°, il 4° e il 7° giorno del ciclo.

Follow-up

Sono stati considerati 2 gruppi di pazienti;
1) Gruppo NEC: 15.444 pazienti che siamo riusciti a contattare dopo 31 – 1882 giorni dalla fine della NEC (media 408±309 gg). Dal gruppo NEC sono stati esclusi 55 pazienti che dopo la NEC sono stati sottoposti a chirurgia bariatrica. In realtà molti pazienti hanno fatto cicli di NEC allo scopo di ridurre il rischio della chirurgia bariatrica.
2) Gruppo di Controllo: 3.179 pazienti che si erano prenotati per il primo ciclo di NEC, ma poi non sono venuti. In questo gruppo la durata del follow up era di 555±330

Nel Gruppo NEC i pazienti in media erano saliti di peso di 1.57±7.15 kg. Dunque a distanza di una media di 1 anno era mantenuto l’84.6% del calo ponderale della NEC. In realtà questo risultato è la media di un’ampia variabilità di risultati tra pazienti che hanno recuperato interamente il loro peso o sono anche aumentati di peso al di là del peso che avevano prima della NEC e altri pazienti che hanno continuato a perdere peso in quanto hanno potuto riprendere attività sportive che avevano interrotto per l’eccesso di peso. 8 pazienti (0.052%) di questo gruppo sono risultati essere deceduti per complicanze cardiovascolari (n=4), per malattie neoplastiche (n=1), per pancreatite acuta (n=1), dopo interventi di lipectomia (n=1) o per cause sconosciute (=1). Uno di questi pazienti, grave cardiopatico, è deceduto mentre faceva il secondo ciclo di NEC.

Nel Gruppo di Controllo i pazienti sono stati contattati unicamente per telefono e la valutazione del peso è risultata essere inaffidabile anche perché la maggior parte dei pazienti sono stati interpellati con la scusa di chiedere una cancellazione del loro nome dal nostro data-base e hanno rifiutato di dire il loro peso attuale. Ma è risultato che 18 pazienti (0,56%) erano deceduti per complicanze cardiovascolari (n=8), malattie neoplastiche (n=3), by-pass intestinale (n=1), ipoglicemia (n=1) o per malattie imprecisate (n=5).

Commento

La NEC non è una dieta.
I pazienti hanno ricevuto 220-286 calorie/die per ogni ciclo di 10 gg sotto forma di proteine. Questo tipo di introduzione alimentare è sicuramente irrazionale in quanto non si può vivere senza carboidrati e lipidi. Ma in realtà il trattamento dura solo 10 gg dopo di che il paziente torna ad una alimentazione completa. Da più parti si mette un limite alla restrizione calorica a 450 cal/die (SCOOP) come limite estremo delle VLCDs che devono apportare almeno 50gr/die di proteine (SCOOP), ma anche qui è un limite imposto alle diete e la NEC non è e non vuole essere una dieta: è un trattamento con Nutrizione Artificiale che ha il compito, in pochi giorni, di causare una rapida mobilizzazione dei depositi di grasso. E probabilmente non è corretto confrontare la VLCD dove l’apporto nutrizionale è somministrato per os e diviso nell’arco della giornata, con la NEC dove l’apporto nutrizionale viene introdotto nell’arco della 24 ore sotto forma di infusione continua endogastrica.

Importanza del dimagramento rapido.
La NEC è un trattamento ben tollerato che comporta un rapido calo di peso che ha l’effetto molto positivo di coinvolgere psicologicamente il paziente che vede un immediato risultato. Dopo il primo ciclo i pazienti maschi con distribuzione del grasso di tipo androide riducono la circonferenza addominale di 9 cm. Questo entusiasma il paziente che decide di farsi curare perché vede l’efficacia della cura. In realtà le decine di migliaia di pazienti che sono stati trattati sono giunti al trattamento per un passa-parola che dimostra la loro soddisfazione.

Il dimagramento rapido non è necessariamente poco stabile.
Critiche sono state avanzate da più ricercatori che hanno ribadito l’assunto che cure dimagranti troppo rapide portano ad un rapido recupero del peso dopo la fine della cura, anzi il peso perduto viene riacquistato con gli interessi e ci ritrova più obesi di prima. In realtà la maggior parte delle cure dimagranti rapidamente efficaci lo sono appunto perché il paziente è dimagrito perdendo massa magra: se si sottrae al bilancio calorico del paziente 1000 calorie la corrispondente quantità di peso perduto sarà molto maggiore se quello che è stato bruciato sono proteine che hanno una contenuto calorico molto minore del tessuto grasso. Al di là di altre importanti considerazioni cliniche certi trattamenti anoressizzanti o il digiuno assoluto sono dunque controproducenti proprio per la mancanza di una stabilità del dimagramento.
Il dimagramento che coinvolge prevalentemente la massa magra del paziente ha inoltre un cattivo effetto estetico in quanto il paziente dimagrisce perdendo massa in quei segmenti del corpo dove la massa magra è più rappresentata: le braccia (la cute del braccio diventa pendula), il torace (le mammelle perdono l’ancora del muscolo grande pettorale e diventano ptosiche), i glutei (i muscoli si atrofizzano e la cute diventa pendula e vecchieggiante). Anche l’atrofia dei muscoli del viso porta ad una aspetto emaciato e malato. La NEC induce un rapido dimagramento che per il 58% si rivolge alla massa grassa e solo per il 22% alla massa magra. Questo dato è confermato da decine di migliaia di impedenziometrie eseguite prima e dopo in questo gruppo continuo ed omogeneo di pazienti obesi o in sovrappeso. E l’effetto è ben dimostrato dal follow up dei pazienti NEC che ad una media di un anno di distanza dalla fine del trattamento mantengono l’85% del calo ponderale conquistato.

Il bilancio calorico dei pazienti NEC.
Ma perdere 4 kg di grasso vuol dire bruciare 36.000 calorie in 10 gg. Come fanno questi pazienti a perdere 3.600 calorie al giorno, come un taglialegna? Noi sollecitiamo i pazienti a fare un vita attiva, continuare nella loro attività lavorativa e fare lunghe passeggiate, ma forse non basta a giustificare questa emorragia di calorie. Bisogna però considerare altri fattori che si possono in un futuro approfondire:
a) La perdita di chetoni nelle urine e nell’alito e una continua emorragia di calorie che si perdono senza essere bruciate.
b) Le proteine hanno un effetto sulla stimolazione del metabolismo che è ben conosciuto anche se andrebbe quantificato durante NEC.
c) Forse il permanere dei chetoni nel circolo ematico innesca dei cicli futili che dissipano energia.

Perché il gruppo NEC ha una mortalità 10 volte inferiore del gruppo di controllo?
In realtà è stato un apprezzamento fatto quasi per caso. Volevamo controllare a distanza di tempo il peso dei pazienti che non avevano fatto la NEC per confrontarlo con quello dei pazienti NEC. In realtà questo non è stato possibile in quanto i pazienti che avevano rinunciato al trattamento erano anche indispettiti delle nostre telefonate. Il riscontro di 18 decessi, la maggior parte dei quali per problemi cardiocircolatori è sicuramente sorprendente. E’ ben descritto in letteratura il calo del rischio cardiovascolare nei pazienti obesi che hanno perso il 10% del loro peso o nei pazienti che sono scesi sotto una determinata circonferenza addominale. Nei nostri pazienti la circonferenza addominale non è stata misurata, ma il calo ponderale è in media al 10% per cui, vista la distribuzione gaussiana dei risultati almeno la metà dei pazienti è arrivata a questo traguardo. Ma si aggiunge il reperto di pazienti diabetici che dopo una marcata perdita di massa grassa hanno visto regredire il diabete e lo stesso per gli ipertesi.

Conclusioni

I risultati di questo studio eseguito su un’ampia serie di pazienti omogenei confermano che il grande entusiasmo che ha portato migliaia di pazienti a scegliere di sottoporsi alla NEC non è dovuto ad una moda indotta da un trattamento che genera un rapido ed illusorio calo ponderale cui segue però un immediato recupero del peso. Non si spiegherebbe come a distanza di 5 anni i pazienti continuino ad affluire in gran numero nonostante le numerose voci che lo demonizzano sulla base di assunti affatto opposti: un gruppo accusa la NEC di somministrare un eccesso di proteine, l’altro la accusa di darne troppo poche. Invece la NEC è un trattamento nuovo ed efficace che è una nuova freccia all’arco di chi deve combattere l’obesità che, come si vede dall’alta mortalità dei pazienti obesi di questi studio è un problema sanitario di prima importanza che va affrontato con serietà e lontano da pregiudizi.

Riassunto

Ketogenic Enteral Nutrition (KEN) in the treatment of Obesity: short-term and long-term results of 19.000 patients Introduction: Blackburn G.L. used Total Parenteral Nutrition with only Proteins in post-surgical and in Obese patients. In the normal routine of a Home Artificial Nutrition Unit we included Obese patients who received a short treatment with Enteral Nutrition with a only protein nutritional solution. As in Blackburn patients we obtained a marked ketosis that prevented hunger during treatment.
Methods: 19.036 patients (age 44.3±13, M/F=2/5) with an initial BMI of 36.5±7.1 underwent an average of 2.5 cycles of 10-day Enteral Nutrition through a fine nasogastric tube using a only protein nutritional solution derived from milk. They received daily only 50-65 gr of proteins, vitamins and electrolytes. The 24-hour infusion was controlled with a small portable nutritional pump. Before and after each 10-day cycle body composition was checked with a Handy 3000 impedance analyser: initial FM was 40.9±12.8 kg while BCM was 42.7±7.2 in male and 27.4±4.6 in female patients.
Results: patients lost an average of 10.2±7.0 kg of body weight for a total of 194 tons of weight. Patients lost an average of 5.8±5.5 kg of FM and 2.2± 3.3 kg of BCM. No significant adverse effects were recorded except a mild gastric hypersecretion and constipation which were controlled with therapy. Long-term results were checked in 15.444 patients who underwent one of more cycles of KEN (KEN Group) and after 362±296 days we found a mean weight gain of 1.1±8.0 kg. We found that in KEN Group out of 15.444 patients 8 were dead (0.052%) of a cardiovascular disease (n=4), acute pancreatitis(n=1), lipectomy (n=1) or cancer (n=1). Checking 3.179 patients who made a reservation for a KEN cycle and afterwards did not come (Control Group) we found that 18 (0.56%) were dead, most of them for cardiovascular disease.
Conclusion: 10-day KEN cycles can induce a rapid weight loss, we easily obtained a 10% weight loss, 57% of which was FM. No significant adverse effects were found. After 1 year mean weight gain was only 10%. Mortality for cardiovascular or cancer disease of the untreated group (Control Group) was 10 times higher than the mortality of KEN group.

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